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La contraffazione dei farmaci a livello di azienda produttrice: una possibilità (purtroppo) reale.

1. La contraffazione: quadro generale

Il primo caso di contraffazione verificatosi in ambito farmaceutico risale al 1937 quando, per problemi legati ai volumi di vendita, una ditta americana utilizzò il di-etilenglicol (un solvente tossico) per la produzione di uno sciroppo a base di sulfanilammide, causando il decesso di oltre 100 persone, tra cui molti bambini.
La ditta fu accusata di “misbranding”, termine con il quale si è soliti riferirsi a una “inaccurata e falsa etichettatura”.

La definizione di farmaco falsificato riportata nella direttiva 2011/62/EU sottolinea che la “falsa rappresentazione” delle caratteristiche del prodotto deve essere intenzionale, in contrapposizione a quella involontaria, imputabile invece a problemi verificatisi durante il processo di produzione; la contraffazione viene quindi appropriatamente classificata tra le attività criminali.

Nell’immaginario comune la preparazione di medicinali contraffatti è solitamente associata all’idea di un processo produttivo che avviene all’interno di locali non idonei, e/o all’interno di officine non autorizzate né controllate dalle autorità. D’altro canto invece, i siti produttivi regolarmente autorizzati sono invece soggetti a periodici controlli da parte dell’autorità competente, che tramite verifiche (documentali e/o ispezioni in situ), garantisce che la produzione avvenga nel rispetto delle norme di buona fabbricazione (GMP), ovvero gli standard di qualità stabiliti e riconosciuti a livello internazionale che tutti i produttori sono tenuti ad osservare.

Purtroppo, non è sempre così.

Cosa intendiamo per GMP?

2. Un caso italiano

Un recente caso di contraffazione, gestito dall’AIFA in collaborazione con i Carabinieri NAS, ha messo in evidenza come, i sopralluoghi mirati presso gli stabilimenti di produzione, costituiscano una modalità di intervento efficace nel rilevare carenze legate al mancato rispetto delle GMP.

Nel 2011, l’AIFA ha ricevuto una segnalazione riguardante la contraffazione di un medicinale, destinato sia ad adulti che a bambini e lattanti, prodotto e distribuito da un sito di produzione italiano.

In fase preliminare l’Agenzia in collaborazione con i Carabinieri NAS, a partire da una segnalazione nella quale si evidenziavano problemi sul medicinale sospetto, ha effettuato il campionamento di alcuni lotti sul territorio nazionale; i campioni sono stati inviati ai laboratori dell’Istituto Superiore di Sanità (laboratorio ufficiale di controllo nel nostro paese, parte della rete degli OMCL), per verificarne la reale composizione e stabilire la fondatezza della segnalazione.

Dopo aver effettivamente riscontrato una contraffazione, l’AIFA, sempre in collaborazione con i Carabinieri NAS, ha effettuato, tra il giugno 2012 e il settembre 2013, una serie di ulteriori sopralluoghi presso l’officina, verificando la gestione dei materiali, gli ordini di produzione, i test di laboratorio e i certificati di analisi e rilascio dei lotti contraffatti.

I risultati delle due prime ispezioni hanno portato, nel giugno 2013, all’arresto di tre dirigenti dell’azienda indagata, sulla base di un’evidente “contraffazione“ e, nel contempo, delle false attestazioni relative alla composizione del medicinale; l’AIFA ha dunque provveduto alla sospensione dell’autorizzazione alla produzione del reparto nel quale era stato prodotto il medicinale contraffatto.

A seguito di ulteriori accertamenti, sono state riscontrate anche in altri reparti produttivi gravi deviazioni GMP. È stata, inoltre, rilevata l’assenza di un sistema per l’assicurazione ed il controllo della qualità dei medicinali (deviazione “critica”) unitamente ad altre deviazioni presenti nella documentazione e nei registri. Conseguentemente ne è scaturito il provvedimento di sospensione dell’autorizzazione alla produzione per l’intero stabilimento; contemporaneamente sono stati emessi provvedimenti di divieto d’utilizzo dei medicinali presenti sul mercato ed è stato disposto il campionamento dei lotti prodotti negli ultimi tre anni, ai fini della tutela della salute pubblica.

3. Il ruolo dell’ispettore GMP

Pur partendo dalla consapevolezza che un singolo caso non è esaustivo di tutte le strategie di controllo che possono essere messe in atto, l’esempio illustrato costituisce tuttavia un valido spunto di riflessione rispetto a una serie di elementi che dovrebbero essere necessariamente presi in considerazione laddove vi siano sospetti di contraffazione e/o falsificazione.

Un ispettore che debba verificare l’applicazione delle GMP in uno stabilimento farmaceutico ha accesso a dati e documenti che possono, in alcuni casi, permettere di valutare eventuali sospetti di contraffazione; nel seguito del testo si riportano alcuni esempi di controlli focalizzati su specifiche e possibili violazioni.

Nei casi di sospetta assenza del principio attivo(API)/ eccipiente e/o loro sostituzione con un altro componente è necessario confrontare i movimenti ed i quantitativi dei materiali in entrata con quelli utilizzati per gli ordini di produzione, al fine di verificare se i volumi acquistati siano effettivamente compatibili con il quantitativo necessario alla produzione dei lotti.
Nel contempo è opportuno verificare la tracciabilità delle analisi eseguite per l’approvazione di API/eccipienti, la presenza di raw data (dati grezzi) e dei calcoli eventualmente eseguiti.
Nel caso di risultati anomali o dati non conformi alle specifiche (out of trend e out of specifications) è necessario verificare se sia stata eseguita un’indagine interna e se siano state individuate le cause prime (root causes) del problema, e successivamente implementate le azioni correttive e preventive per la rimozione dello stesso (CAPA, corrective and preventive actions).

Nel caso di una sospetta manipolazione dei grafici e/o dati di laboratorio è necessario verificare le diverse responsabilità all’interno del laboratorio e il metodo di elaborazione grafica (manuale o informatica). Per quanto riguarda i dati presenti a livello informatico, è necessario accertare che siano stati eseguiti i challenge test (test di sfida) delle applicazioni informatiche e che i dati possano essere visualizzati solo in formato lettura e non in quello di scrittura, oltre alla verifica dei requisiti già richiesti per un normale controllo di conformità dei sistemi informatici alle GMP.
Questo ultima tipologia di contraffazione risulta essere sempre più frequente negli stabilimenti indiani, come evidenziato da FDA (Food and Drug Administration). L’Agenzia statunitense dopo l’apertura di tre uffici sul territorio indiano (con l’obiettivo di controllare i produttori di API), ha emesso a seguito di sopralluoghi ispettivi numerosi moduli di non conformità (i cosiddetti “moduli 483”) relativi, nella gran parte dei casi, alla manipolazione di dati.

Nel caso si sospetti che medicinali destinati alla distruzione siano stati ri-etichettati per essere immessi in commercio, è necessario confrontare i turni di lavoro nel reparto di confezionamento con quelli del reparto produttivo, nonché i quantitativi dei medicinali prodotti con quelli confezionati e in giacenza.

4 – Conclusioni

Ovviamente, quanto sopra indicato, lungi dall’esaurire la lista delle possibili strategie ispettive, costituisce un’utile base di partenza per indagini e controlli.

Sebbene ogni strategia vada studiata caso per caso per essere modificata e perfezionata nel corso dell’indagine sulla base delle evidenze riscontrate, è possibile sostenere la validità di un assunto base delle GMP: “controllare ciò che viene fatto rispetto a ciò che dovrebbe essere fatto” e che “tutto ciò che non è documentato non risulta essere fatto”.

Il caso che risulta più difficile da gestire a livello ispettivo è sicuramente quello della contraffazione documentale.

Come già definito nel settembre 2012 nell’ambito della discussione all’interno dell’Inspectors Working Group dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), per falsificazione documentale in ambito GMP si deve intendere: … any wilful mis-statement, misrepresentation, manipulation, adulteration, rewriting, hiding, replacing of quality related documents, materials, activities or buildings in order to give an item the appearance of GMP compliance when this is not the case, as these facts are not isolated and/or known, approved / supported by management (e.g. false analytical data checked and approved).

Pertanto, se da una parte le GMP richiedono che tutte le attività siano documentate e dunque che dalla valutazione dei documenti sia possibile, in alcuni casi, risalire ad eventuali attività illegali, dall’altro lato, nel caso in cui sia la stessa documentazione ad essere falsificata, risulta difficile poter riscontrare eventuali attività illecite.
Riguardo a tale ipotesi, oltre al formale addestramento tecnico richiesto, il personale impiegato nell’officina deve essere altamente responsabilizzato sulla particolare tipologia di lavoro e, a tal proposito, può essere utile ricordare ciò che un ispettore FDA affermò durante un’ispezione rivolgendosi agli addetti di produzione: “ricordatevi che ciò che producete, potrebbe essere un giorno somministrato anche a voi o ai vostri familiari”.